2008年底，美国医师学会发布的《第二代抗抑郁药治疗抑郁症临床实践指南》指出，第二代抗抑郁药疗效基本相同，临床医生应从患者的治疗反应、药物的不良反应及费用方面综合考虑，以制定合理的治疗方案。那么，第二代抗抑郁药与第一代和第三代抗抑郁药的疗效有何不同，哪一种不良反应更少，都是精神科医师应该关注的问题。

  自从Kuhn（1957年）发现丙咪嗪有抗抑郁作用后，半个多世纪来，抗抑郁药的种类有了迅速的发展。

  有的学者把在20世纪50年代和60年代问世的以三环类抗抑郁药（TCAs）为代表的抗抑郁药称为第一代抗抑郁药，亦称为经典抗抑郁药，包括丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪和麦普替林等，其化学结构有三个环或多个环，故而统称为三环类。这类药物主要作用于5-羟色胺（5-HT）和肾上腺素（NE）受体，但对这两种受体的影响因药物不同其选择性也有别。经典抗抑郁药对抑郁症疗效确切，但不良反应较严重，主要是心脏毒副作用和外周的抗胆碱能作用，用药过量还可致患者死亡。

  第二代抗抑郁药指20世纪70年代以后问世的，以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为代表的抗抑郁药，又称为新型抗抑郁药，包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明等。这类药物虽然化学结构各不相同，但药理特点却相同，即抑制神经元回收5-HT。这类药物的抗抑郁疗效与第一代抗抑郁药相当，有效率在50%～65%，但因其对5-HT作用的选择性强，临床不良反应较TCAs轻微，尤其没有过量致死和心脏毒副作用，大大提高了安全性，很快成为许多国家治疗抑郁症的首选药物。

  随着万拉法新、米氮平、瑞波西汀、尼法唑酮等的问世，又有了第三代抗抑郁药。这些更新的抗抑郁药是为提高临床有效性、加快起效时间和更好的安全性而研发的，但临床应用的疗效并未能达到当初的目标，其与第一、二代抗抑郁药在疗效和起效时间方面并无显著差异，安全性与第二代相仿。

  先前的一项研究对18种常用抗抑郁药进行比较，发现所有的抗抑郁药疗效相当，但它们的药代动力学（如半衰期）、通过抑制细胞色素P450系统对其他药物代谢的影响、阻断去甲肾上腺素、血清素和多巴胺再摄取的能力，和阻断组胺H1、乙酰胆碱、1肾上腺素和多巴胺D2受体的亲和力却差别甚大。相比之下，新的第二代抗抑郁药比TCAs和老的第二代抗抑郁药（SSRIs）有一定的优越性。

  近期美国医师学会对1980－2007年发表的约200项相关研究进行回顾性分析，其中涉及目前常用的12种第二代抗抑郁药，分别为安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、左旋西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮和文拉法辛，其研究结果证实了先前的结论，即第二代抗抑郁药中没有任何一种药物在疗效和起效时间及安全性方面具有独特优势。

  由此可以看出，三代抗抑郁药主要是根据时代划分，其次才是化学结构和药理学特性。在临床疗效上，几代抗抑郁药之间并无太大差异，但在用药安全性方面却有着显著差异。因此，合理选用抗抑郁药显得十分重要。